Асоціація поліморфізму гена ендотеліальної NO-синтази (NOS3–786T>C) з тяжкістю діастолічної дисфункції лівого шлуночка і легеневої гіпертензії в пацієнтів із серцевою недостатністю та збереженою фракцією викиду лівого шлуночка

Главни садржај чланка

K. M. Amosova
K. I. Cherniaieva
Yu. V. Rudenko
L. V. Natrus
A. B. Bezrodnyi
A. A. Kovalenko
Z. V. Lysak

Анотація

Мета роботи – визначити поліморфізми гена синтази оксиду азоту (eNOS) –786 TC rs 2070744 і асоціацію відповідних генотипів зі ступенем вираження діастолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ), легеневої гіпертензії та станом пружно-еластичних властивостей артерій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) і серцевою недостатністю (СН) зі збереженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ.
Матеріали і методи. У відкрите обсерваційне дослідження залучили 69 пацієнтів віком (67,4±10,2) року з АГ та СН зі збереженою ФВ ЛШ: 29 (42 %) жінок і 40 (58 %) чоловіків, із СН ІІ–ІІІ функціонального класу за NYHA, гемодинамічно стабільних. За критеріями Shah виділено: фенотип «старіння» – 11 (15,9 %) осіб, «ожиріння» – 14 (20,3 %) пацієнтів, «захворювання коронарних артерій» – 16 (23,2 %) хворих, «легенева гіпертензія» – 17 (24,6 %) пацієнтів (з достовірним переважанням хворих генотипу СС), «артеріальна гіпертензія» – 17 (24,6 %) хворих.
Результати та обговорення. «Дикий» гомозиготний генотип ТТ виявлено у 34 хворих (49,3 %, група ТТ), гетерозиготний генотип ТС – у 21 (30,4 %, група ТС) і «мутантний» гомозиготний генотип СС – у 14 хворих (20,3 %, група СС). Групи не відрізнялися за співвідношенням статей (чоловіків 19 (55,9 %), 12 (60 %) і 11 (61,1 %), p>0,05), за середнім віком (67,1±8,9), (65,4±10,6) і (64,9±10,3) року; p>0,05) та за частотою коморбідних станів. Найгіршу дистанцію шестихвилинної ходьби відзначено в групі СС, порівняно з ТТ і ТС ((371,8±77,7), (385,7±85,4) і (314,3±69,1) м; р<0,05); так само як і вищий рівень NT-proBNP ((668,1±317,8), (636,9±433,2) і (806,9±369,7) пг/мл; р<0,05); більший індекс маси міокарда ЛШ ((187,4±37,1), (182,2±25,7) і (195,2±28,5) г/м2; р<0,05). Відзначено більший ступінь вираження діастолічної дисфункції ЛШ у групі СС, порівняно з ТТ і ТС згідно з е´серед ((5,0±1,7), (5,3±0,8) і (4,7±0,6) см/с; р<0,05) і Е/е´ (14,5±1,3; 15,1±1,5 і 15,9±2,1; р<0,05). Систолічний тиск у легеневій артерії був найвищим у групі СС ((50,0±19,9) мм рт. ст. порівняно з (39,6±10,3) у групі ТТ і (40,0±19,2) мм рт. ст. у групі ТС; р<0,05), як і тиск заклинювання легеневих капілярів, і транспульмональний градієнт (р<0,05). У пацієнтів групи СС значніше порушені пружно-еластичні властивості артерій за показниками індексу аугментації (р<0,001) і швидкості поширення пульсової хвилі на каротидно-феморальному сегменті (р<0,05), зі зниженням системного артеріального комплаєнсу (на 38,2 і 29 %, порівняно з ТТ і ТС (р<0,05) і збільшенням артеріального еластансу відповідно на 21 і 9 % (р<0,05). За даними манжеткової проби, у па­­цієнтів групи СС, порівняно з такими в групах ТТ і ТС, спостерігалося погіршення ЕЗВД, відповідно на 19,8 і 17,3 % (р<0,05).
Висновки. У пацієнтів з АГ і СН зі збереженою ФВ ЛШ наявність генотипу СС гена NOS3 rs 2070744, порівняно з іншими поліморфізмами, асоціюється з більшим ступенем вираження діастолічної дисфункції ЛШ, легеневої гіпертензії і порушенням ендотелійзалежної вазодилатації та пружно-еластичних властивостей системних артерій за даними аналізу пульсової хвилі.

Ключові слова

ендотеліальна NO-синтаза, діастолічна дисфункція, поліморфізми, легенева гіпертензія

Детаљи чланка

Посилання

Посилання

Amosova KM, Sydorchuk LP, Kushnir OV.

Changes in endothelial function under combined treatment in patients with arterial hypertension. Bukov. med. visn. [Bukovinsky medical bulletin] 2010;14(4):3–6. (in Ukr.).

Voronkov LG, Shkurat IA, Besaga YeM.

Endothelial-dependent vasodilation and its prognostic value in patients with chronic heart failure and systolic dysfunction of the left ventricle. Ukr. kardiol. zhurn.[Ukrainian J of Cardiology] 2005;6:86–90. (in Ukr.).

Lutaj YaM, Parxomenko OM, Stepura AO. Endothelium dependent vasodilatation in patients with acute coronary syndrome with elevation of the segment of ST and restored coronary blood flow: mechanisms of development and significance for the clinical course of the disease. Ukr. kardiol. zhurn.[Ukrainian J of Cardiology]. 2016;2:14–23. (in Ukr.).

Amosova KM, Chernyayeva KI, Rudenko YuV. Phenotypic Approach to the Clinical Evaluation of Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Left Ventricular Ejection Fraction. Serce i sudyny [

Heart and blood vessels] 2018;3:76–83.

"ATS Statement. Guidelines for the Six-Minute Walk Test" // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2002. - Vol.166(1). - P. 111–117 doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102

Bielecka-Dabrowa A, Sakowicz A, Pietrucha T, Misztal M, Chruściel P, Rysz J, Banach M. The profile of selected single nucleotide polymorphisms in patients with hypertension and heart failure with preserved and mid-range ejection fraction. Sci Rep. 2017 Aug 21;7(1):8974. doi: 10.1038/s41598-017-09564-9.

Dosenko VE, Zagoriy VY, Haytovich NV, Gordok OA, Moibenko AA. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations. Acta Biochim Pol. 2006;53(2):299–302. Epub 2006 May 30.

Duarte JD, Kansal M, Desai AA, Riden K, Arwood MJ, Yacob AA, Stamos TD, Cavallari LH, Zamanian RT, Shah SJ, Machado RF. Endothelial nitric oxide synthase genotype is associated with pulmonary hypertension severity in left heart failure patients. Pulm Circ. 2018 Apr-Jun;8(2):2045894018773049. doi: 10.1177/2045894018773049.

Gerges C, Gerges M, Lang MB, Zhang Y, Jakowitsch J, Probst P, Maurer G, Lang IM. Diastolic pulmonary vascular pressure gradient: a predictor of prognosis in ‘‘out-of-proportion’’ pulmonary hypertension. Chest. 2013 Mar;143(3):758-766. doi: 10.1378/chest.12-1653.

Guazzi M, Arena R. Pulmonary hypertension with left-sided heart disease. Nat Rev Cardiol. 2010;7:648–659. doi: 10.1038/nrcardio.2010.144. Epub 2010 Oct 5.

Guazzi M, Naeije R. Pulmonary hypertension in heart failure: pathophysiology, pathobiology, and emerging clinical perspectives. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1718–1734. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.051.

Heymes C, Vanderheyden M, Bronzwaer JG, Shah AM, Paulus WJ. Endomyocardialnitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy. Circulation. 1999 Jun 15;99(23):3009–16.

Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK, Kjoller E, Køber L, Torp-Pedersen C, Hassager C. Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2007 Apr 15;99(8):1146–50. Epub 2007 Mar 8. DOI: 10.1016/j.amjcard.2006.11.052

Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009 Mar 31;53(13):1119-26. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.051.

Martinelli NC, Santos KG, Biolo A, La Porta VL, Cohen CR, Silvello D, Andrades ME, Clausell N, Rohde LE. Polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase gene in systolic heart failure: an haplotype analysis. Nitric Oxide. 2012 Mar 31;26(3):141-7. doi: 10.1016/j.niox.2012.01.003. Epub 2012 Jan 21.

Matsa LS, Rangaraju A, Vengaldas V, Latifi M, Jahromi HM, Ananthapur V, Nallari P. Haplotypes of NOS3 gene polymorphisms in dilated cardiomyopathy. PLoS One. 2013; 8(7): e70523. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0070523 .

McNamara DM, Tam SW, Sabolinski ML, Tobelmann P, Janosko K, Venkitachalam L, Ofili E, Yancy C, Feldman AM, Ghali JK, Taylor AL, Cohn JN, Worcel M. Endothelial nitric oxide synthase (NOS3) polymorphisms in African Americans with heart failure: results from the A-HeFT trial. J Card Fail. 2009 Apr;15(3):191-8. doi: 10.1016/j.cardfail.2008.10.028. Epub 2008 Dec 23.

McNamara DM, Holubkov R, Postava L, Ramani R, Janosko K, Mathier M, MacGowan GA, Murali S, Feldman AM, London B. Effect of the Asp298 variant of endothelial nitric oxide synthase on survival for patients with congestive heart failure. Circulation. 2003 Apr 1;107(12):1598-602. Epub 2003 Mar 17.

Moguib O, Raslan HM, Abdel Rasheed I, Effat L, Mohamed N, El Serougy S, Hussein G, Tawfeek S, AbdelRahman AH, Omar K. Endothelial nitric oxide synthase gene (T786C and G894T) polymorphisms in Egyptian patients with type 2 diabetes. J Genet Eng Biotechnol. 2017 Dec;15(2):431-436. doi: 10.1016/j.jgeb.2017.05.001. Epub 2017 Jun 1.

Naeije R, Vachiery JL, Yerly P, Vanderpool R. The transpulmonary pressure gradient for the diagnosis of pulmonary vascular disease. Eur Respir J. 2013 Jan;41(1):217-23. doi: 10.1183/09031936.00074312. Epub 2012 Aug 30.

Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF, Dokainish H, Edvardsen T, Flachskampf FA, Gillebert TC, Klein AL, Lancellotti P, Marino P, Oh JK, Popescu BA, Waggoner AD. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2016 Apr;29(4):277-314. doi: 10.1016/j.echo.2016.01.011.

Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, Shimasaki Y, Kugiyama K, Ogawa H, Motoyama T, Saito Y, Ogawa Y, Miyamoto Y, Nakao K. T-786-->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation. 1999 Jun 8;99(22):2864–70.

Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, Shimasaki Y, Ogawa H, Kugiyama K, Mizuno Y, Harada E, Nakamura S, Ito T, Saito Y, Miyamoto Y, Ogawa Y, Nakao K. T-786-->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary organic stenosis. Am J Cardiol. 2000 Sep 15;86(6):628–34.

Naseem KM, Roberts W. Nitric oxide at a glance. Platelets. 2011;22:148–152. doi: 10.3109/09537104.2010.522629. Epub 2010 Nov 4.

Noiri E, Satoh H, Taguchi J, Brodsky SV, Nakao A, Ogawa Y, Nishijima S, Yokomizo T, Tokunaga K, Fujita T. Association of eNOGlu298Asp polymorphism with end-stage renal disease. Hypertension. 2002 Oct;40(4):535–40.

Oliveira-Paula GH, Lacchini R, Tanus-Santos JE. Clinical and pharmacogenetic impact of endothelial nitric oxide synthase polymorphisms on cardiovascular diseases. Nitric Oxide. 2017 Feb 28;63:39-51. doi: 10.1016/j.niox.2016.08.004. Epub 2016 Aug 25.

Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, González-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P; Authors/Task Force Members; Document Reviewers. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2016 Aug;18(8):891-975. doi: 10.1002/ejhf.592. Epub 2016 May 20.

Quyyumi AA, Dakak N, Andrews NP, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO. Contribution of nitricoxide to metabolic coronary vasodilatation in the human heart. Circulation. 1995 Aug 1;92(3):320-6.

Senthil D, Raveendran M, Shen YH, Utama B, Dudley D, Wang J, Wang XL. Genotype-dependent expression of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and its regulatory proteins in cultured endothelial cells. DNA Cell Biol. 2005 Apr;24(4):218-24.

Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.029.

Song J, Yoon Y, Park KU, Park J, Hong YJ, Hong SH, Kim JQ. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activity in cultured human endothelial cells. Clin Chem. 2003 Jun;49(6 Pt 1):847–52.

Terzi S, Yesilcimen K, Emre A, Yazıcı S. The Endothelial Nitric Oxide Synthase (NOS3-786T>C) Genetic Polymorphism in Chronic Heart Failure: Effects of Mutant -786C allele on Long-term Mortality. Acta Cardiologica Sinica. 2017;33(4):420–428 DOI: 10.6515/ACS20161215B

Thenappan T, Gomberg-Maitland M. Epidemiology of Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Failure in Left Heart Failure. Current Heart Failure Reports. 2014;11(4):428–435 DOI: 10.1007/s11897-014-0216-6

Thijssen DH, Black MA, Pyke KE, Padilla J, Atkinson G, Harris RA, Parker B, Widlansky ME, Tschakovsky ME, Green DJ. Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 Jan;300(1):H2-12. doi: 10.1152/ajpheart.00471.2010. Epub 2010 Oct 15.

Vallance P, Collier J, Moncada S. Effects of endothelium-derivednitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. Lancet. 1989;2:977–1000.

Veldman BA, Spiering W, Doevendans PA, Vervoort G, Kroon AA, de Leeuw PW, Smits P. The Glu298Asp polymorphism of the NOS 3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide. J Hypertens. 2002 Oct;20(10):2023-7.

Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I. .2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). J Hypertens. 2018 Oct;36(10):1953–2041. doi: 10.1097/HJH.0000000000001940.

Yoshimura M, Nakayama M, Shimasaki Y, Ogawa H, Kugiyama K, Nakamura S, Ito T, Mizuno Y, Harada E, Yasue H, Miyamoto Y, Saito Y, Nakao K. AT-786C mutation in the 5-flanking region of the endothelial nitric oxidesynthase gene and coronary arterial vasomotility. Am J Cardiol. 2000 Mar 15;85(6):710–4.

Zakrzewski-Jakubiak M, de Denus S, Dubé MP, Bélanger F, White M, Turgeon J. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in maximally treated Canadian Caucasian patients with heart failure. Br J Clin Pharmacol. 2008 May;65(5):742–51. doi: 10.1111/j.1365-2125.2007.03091.x. Epub 2008 Feb 12.

##plugins.generic.recommendByAuthor.heading##