Взаємозв’язок поліморфізму генів CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 з розвитком геморагічних ускладнень при терапії варфарином у хворих з фібриляцією передсердь: результати одноцентрового річного спостереження
##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##
##plugins.themes.bootstrap3.article.main##
Анотація
Мета – дослідити ефективність та безпечність терапії варфарином у хворих з фібриляцією передсердь (ФП) протягом року в умовах антикоагулянтного кабінету, виявити частоту поліморфізму генів CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 та встановити їх потенційний взаємозв’язок з розвитком геморагічних ускладнень у мешканців Запорізької області. Обстежено 41 хворого з ФП (середній вік – (68,2±1,2) року, чоловіків – 19, жінок – 22), які після призначення варфарину перебували під амбулаторним спостереженням протягом року в антикоагулянтному кабінеті на базі ННМЦ «Університетська клініка ЗДМУ». Методом полімеразної ланцюгової реакції досліджено поліморфізм генів CYP2C9, CYP4F2, VKORC1. Протягом року геморагічні ускладнення (малі кровотечі) виникли у 22 (53,66 %) хворих з ФП, що отримували терапію варфарином. Кровотечі спостерігалися статистично значуще частіше у групі хворих з мутацією гена VКORC1: 69,5 проти 37,5 % без мутації (χ2=5,331; Р<0,05). Встановлено, що відносний ризик виникнення кровотеч при терапії варфарином у хворих з мутацією гена VКORC1 становить 1,97 (95 % довірчий інтервал – 1,039; 3,751; Р<0,05). Тривала терапія варфарином в умовах антикоагулянтного кабінету є ефективною щодо профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з фібриляцією передсердь, що підтверджується відсутністю їх розвитку протягом року спостереження. За умови постійного динамічного спостереження в антикоагулянтному кабінеті терапія варфарином безпечна щодо виникнення великих кровотеч. З іншого боку, малі кровотечі є частим ускладненням тривалої терапії варфарином (понад 50 % пацієнтів), проте вони не потребують відміни препарату. Найчастіший вид малих кровотеч – підшкірні гематоми. Поліморфізм гена VKORC1 пов’язаний з підвищеною частотою геморагічних ускладнень у хворих з ФП при терапії варфарином, що свідчить про актуальність персоналізованого підходу до підбору дози варфарину з використанням фармакогенетичного тестування.
##plugins.themes.bootstrap3.article.details##
Ключові слова:
Посилання
Gavrisyuk EV, Syichev DA., Kazakov RE, Kossovskaya AV, Marinin VF. Experience of using pharmacogenetic testing to personalize the dosage of warfarin in polyclinic conditions Tihookeanskiy meditsinskiy zhurnal [Pacific Medical Journal] 2015;1:60–62 (in Russ).
Dziak HV, Zhariniv OI. Atrial fibrillation Chetverta khvylia,2011.192 р (in Ukr.).
Syichev DA. Predictors of cardiovascular events in patients with fibrillation and atrial flutter of non-valvular origin. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika [Qualitative clinical practice] 2011;1:4–10 (in Ukr).
Sychov OS, Borodai ES, Borodai AO. Recommendations for the use of pharmacogenetic testing in clinical practice. Ukrainskii kardiologichnii zhurnal [Ukrainian Journal of Cardiology] 2016;6:64–75 (in Russ).
Tseluyko VI, Opolonskaya NA. Prevalence of risk factors for thromboembolic and hemorrhagic complications among patients with atrial fibrillation. Meditsina neotlozhnyih sostoyaniy [Emergency medicine] 2013;7:65–69 (in Russ).
Buzoianu A, Trifa A, Mureєanu D, Criєan S. Analysis of CYP2C9*2 , CYP2C9*3 and VKORC1 -1639 G>A polymorphisms in a population from South-Eastern Europe. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2012;16(12):2919–2924.
Daly A. Optimal dosing of warfarin and other coumarin anticoagulants: the role of genetic polymorphisms. Archives of Toxicology 2013;87(3):407–420.
Fihn SD, McDonell M, Martin D, Henikoff J, Vermes D, Kent D, White RH. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. Annal of Internal Medicine 1993;118(7):511–520.
Johnson JА, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gage B, Scott S, Stein C, Anderson JL, Kimmel SE, Lee MT, Pirmohamed M, Wadelius M, Klein TE, Altman RB. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 Genotypes and Warfarin Dosing. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2011; 90(4):625–629.
Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu B, Schotten U, Putte B, Vardas P. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016;18(11):1609–1678.
Mazur-Bialy AI, Zdebska K, Wypasek E, Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants. Thrombosis research 2013;131(3):279–280.
Okumura Y, Yokoyama K, Matsumoto N, Tachibana E, Kuronuma K, Oiwa, K., Matsumoto M, Kojima T, Hanada S, Nomoto K, Arima K, Takahashi F, Kotani T, Ikeya Y, Fukushima S, Itoh S, Kondo K, Chiku M, Ohno Y, Onikura M, Hirayama A. Current use of direct oral anticoagulants for atrial fibrillation in Japan: Findings from the SAKURA AF Registry. Journal of Arrhythmia 2017;33(4):289–296.
Potpara T, Larsen T, Deharo J, Rossvoll O, Dagres N, Todd D, Pison L, Proclemer A, Purefellner H, Blomstrцm-Lundqvist C. Oral anticoagulant therapy for stroke prevention in patients with atrial fibrillation undergoing ablation: results from the First European Snapshot Survey on Procedural Routines for Atrial Fibrillation Ablation (ESS-PRAFA). Europace 2015;17(6):986–993.
Rusdiana T, Araki T, Nakamura T, Subarnas A, Yamamoto K. Responsiveness to low-dose warfarin associated with genetic variants of VKORC1, CYP2C9, CYP2C19, and CYP4F2 in an Indonesian population. European Journal Of Clinical Pharmacology 2012;69(3):395–405.
Teh L, Langmia I, Fazleen Haslinda M, Ngow H, Roziah M, Harun R, Zakaria Z, Salleh M. Clinical relevance of VKORC1 (G-1639A and C1173T) and CYP2C9*3 among patients on warfarin. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2011;37(2):232–236.
Zhu Y, Shennan M, Reynolds K, Johnson N, Herrnberger M, Valdes R, Linder M. Estimation of Warfarin Maintenance Dose Based on VKORC1 (-1639 G>A) and CYP2C9 Genotypes. Clinical Chemistry 2007;53(7):1199–1205.